脑深部刺激术或可治疗8类神经精神科疾病,苏州医工所等在人脑的疼痛信号研究中取得进展

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痛觉既是机体的一种保护机制,亦是困扰很多人的一种病患,但人脑到底是如何产生痛觉以及它又是如何消失的,仍然不甚清楚。

脑深部电刺激术是一种可逆性且可调节性的脑部刺激的形式(也成为功能神经外科手术),通过手术植入电极,对特定的脑部结构或环进行局灶性电刺激。自上世纪90年代起,高频DBS治疗成为许多神经疾病的一种有效的治疗方法,包括癫痫、各种运动障碍疾病和疼痛疾病。采用DBS治疗帕金森病患者意外发现其情绪和行为的改善提示DBS或可成为精神疾病的一种治疗方法。

中国科学院苏州生物医学工程技术研究所研究员王守岩的神经工程研究组以神经病理性疼痛患者为研究对象,利用独特的深部脑刺激植入研究手段,从人脑感觉丘脑和室周灰质区/导水管周围灰质区(periventricular
gray/periaqueductal
gray,PVG/PAG)记录场电位信号,以期探索与疼痛缓解密切相关的神经电生理特征。

脑深部电刺激术越来越广泛应用于神经和精神领域疾病的治疗中,近期发表于Headache的一篇综述总结了采用DBS治疗八种精神疾病和头痛性疾病的进展,并指出了未来研究的方向。

研究发现丘脑和PVG/PAG脑区中存在多个与疼痛缓解相关的神经波动,包括theta、alpha和beta等多个成分,且这些成分与疼痛缓解存在正、负双向相关关系,表明疼痛调控的多维度特征,其研究结果发表在Clinical
Neurophysiology
上。

OCD以观念、仪式行为、先占观念以及行为等为主要表现,严重影响患者社会和职业功能。常规治疗方法包括SSRI类药物,通常辅以型神经安定类药物或苯二氮卓类以及特定的心理治疗。但即使经过充分的治疗,仍有20%-40%的OCD患者遗留残疾。OCD潜在的病理生理学基础包括眶-额-纹状体-丘脑-皮层环功能异常,难治性OCD患者可采用额叶白质切除术以及立体定向手术。

研究人员进而针对疼痛特征的多维建模需求,提出场电位信号神经波动分析的RBC理论,即从神经波动的节律、平衡和耦合神经行为特征,建立三维空间神经活动编码方法,并证明该方法能够刻画不同局部脑网络的复杂活动,成果发表在Journal
of Neuroscience Methods
澳门新葡8455最新网站,上。

1999年,Nuttin及其同事发表了内囊前肢高频电刺激治疗结果,显示应答率约为50%。其后的一些研究以腹侧内囊/腹侧纹状体为治疗靶点,应答率约为62%。其他一些靶点还包括丘脑底核、伏隔核以及丘脑下脚,应答率为10%-100%不等。

这些研究发现与方法将有助于建立疼痛及其治疗的预测模型,为疼痛机制研究、神经调控策略发展提供了理论与技术基础,将推动疼痛治疗深部脑刺激、脊髓刺激等先进神经调控技术发展。

基于以上研究结果,FDA于2009年批准了DBS治疗难治性OCD。然而,长期研究尚未完成,其疗效的持续性尚不能肯定,并且最佳的治疗靶点尚不明确。

该项研究工作由黄永志及其导师王守岩与英国牛津大学John Radcliffe
Hospital神经外科合作完成,受到中科院百人计划、江苏省创新人才计划和苏州市神经工程技术重点实验室等项目资助,为神经工程研究组系列工作的一部分(Exp
Brain Res 232:527-34,2014; Exp Neurology 239:248-255, 2013; Neurology
72:569-71,2009)。

TS
是抽动症的一种严重形式,可见多种运动性抽动以及一种或多种声音性抽动。TS可与OCD或头痛疾病合并存在。其潜在的机制为腹侧-纹状体-丘脑-皮质回功能异常。神经影像学研究显示前扣带回、前运动皮层以及背侧前额叶皮质多巴胺能活动性增强。功能性研究显示眶额叶皮层、前扣带回以及尾状核活动性增强。

[video:痛觉三维重建]

既往采用感染丘脑环的立体定向手术显示治疗TS有效。目前有8个DBS治疗的靶点,包括2个丘脑靶点、2个苍白球靶点,以及NA、ALIC、STN和内侧苍白球。已有研究显示大部分接受DBS治疗的患者抽动和行为症状好转,应答率约为37%-82%。

DBS治疗疼痛电极植入三维重建视频。视频中白的直线为DBS电极,白色球体为植入靶点位置,分别为感觉丘脑和PAG核团。

TRD定义为对2种或2种以上抗抑郁药物治疗无效的重性抑郁症,其为一种异质性的复杂疾病。既往手术研究的结果显示其潜在的病理生理学为皮层-纹状体-丘脑-皮层环调节障碍。因此,膝下扣带回、VC/VS、NA以及膝下扣带回成为DBS治疗的可能靶点。性研究显示这些靶点治疗效果相当,应答率在45%-53%之间;RCT研究正在进行中。

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BAD是一种患者同时经历抑郁及躁狂两个时期发作的情绪障碍性疾病,其抑郁发作更频繁,但持续时间更短。迄今有关DBS治疗BAD的数据有限。一项以膝下扣带回为靶点的DBS治疗双相抑郁的研究显示其应答率分别为92%和58%,安全性和不良反应类似于单相抑郁治疗的情况。

图1:丘脑、PVG/PAG场电位与疼痛缓解的相关关系。其中丘脑和PVAG核团的theta节律均与疼痛缓解程度呈负相关(分别为R
= -0.61, p = 0.005;R =-0.69, p =
0.003),而丘脑核团的高beta节律和PAG的alpha节律与疼痛缓解程度呈正相关(分别为R
= 0.56, p = 0.007;R = 0.51, p= 0.009)。

尽管有关DBS治疗双相抑郁有效性的数据很少,但大量双盲研究显示PD患者中出现DBS治疗诱发的躁狂。与GP靶点相比,STN靶点治疗发生躁狂更常见。其可能的发生机制之一为前扣带回皮层腹侧激活增加,与功能影像学研究结果一致。

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目前为止,尚没有DBS治疗精神症的人体研究,精神症并不与头痛合并存在。一项以海马为治疗靶点的动物研究显示神经心理学方面的改变,并可逆转边缘下区和丘脑背内侧核的缺陷。

图2:基于RBC理论的三维空间神经波动行为学分析方法在疼痛与肌张力障碍两种疾病神经活动的表现

已有大量DBS治疗CH的病例报道。2003年Franzini小组进行了首次病例报道。纳入了5例药物难治性CH患者,采用同侧下丘脑电刺激。所有患者症状均缓解,缓解持续时间为2-22个月。2006年该小组又报道了16例患者的治疗结果,其中13例患者疼痛显著改善,10例患者无疼痛发作,其余3例患者仅有周期性发作,到达稳定改善的时间为42天。不良反应包括1例患者出现第三脑室小规模亚临床脑出血。

随后,比利时一个研究小组报道了慢性CH患者接受DBS治疗的结果。研究纳入了6例患者,接受同侧下丘脑靶点刺激,平均随访时间为14.5个月。2例患者疼痛完全缓解,1例患者每月发作次数小于3次,而第4例患者在完全缓解之前有7个月发作时间。1例患者由于手术期间发生惊恐发作而退出研究,另1例患者出现动脉瘤导致的蛛网膜下腔出血,3个月后死亡。

2007年加利福尼亚大学研究人员报道了4例患者的病例系列研究。在为期1年多的随访中,2例患者的头痛频率和强度均有超过50%的改善。其余2例患者也有不同程度的缓解,其中1例患者出现持续偏侧颅痛,CT显示为阴性,推测可能由于电极安置错误所致,在关闭装置3个月后患者头痛缓解。

2007年梅奥诊所进行的研究报道了2例DBS治疗有效的慢性CH患者,两例患者头痛发作频率分别从60次/月以及6次/月下降至8次/月和3.5次/月。2008年团队报道了6例慢性CH患者治疗结果,患者经过17个月随访发现,3例患者完全缓解,1例患者6个月后完全缓解,2例患者有较小的改善,无不良事件报道。

研究显示目前已有2例SUNCT患者接受DBS治疗。首例患者是由米兰研究小组2005年报道的,该例患者药物治疗无效,且平均每天发作达70多次。在接受刺激后,患者有一段无发作的时期,但刺激停止后再次发作;刺激反复进行了多次,最终患者加用拉莫三嗪治疗以控制发作。

第2例患者是2009年梅奥诊所报道的,该例患者在接受DBS治疗前平均每日发作120余次,接受治疗后患者发作频率逐渐减少至25次,而不需要其他辅助药物治疗。

既往的观念认为精神疾病是由于特定的脑区功能障碍所致;而已有的DBS治疗文献对这一观念提出了挑战,其显示精神疾病可能是由于连接不同脑区的神经环的功能障碍所致。这些神经环可作为治疗的靶点,已有的文献并未显示其中某一个靶点优于其他靶点的。

何时开展DBS治疗,如何治疗仍然存在很多问题。在应用DBS治疗前,应该先使用药物。由于DBS是有创性操作,因此很难进行随机对照临床研究。因此,DBS目前仅作为难治性患者的唯一治疗方法。

在神经科疾病中,对药物、微创性手术或外周神经刺激术治疗无效的难治性头痛性疾病给患者带来了沉重负担,而DBS是治疗这些疾病的有希望方法之一。然而目前尚没有随机对照性研究,仅仅只是病例系列报道。同时更重要的是需要扩展DBS治疗头痛性疾病的范围,包括更为常见但性更严重的疾病,比如慢性偏头痛。

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